L'origine della provincia risale al Regio Editto del 4 maggio 1807, con il quale la Sardegna fu divisa in quindici prefetture, tra cui quella comprendente la regione storico-geografica del Medio Campidano, con sede a Villacidro. Nel 1821 Carlo Alberto riduce il numero delle province a dieci e aggrega la prefettura di Villacidro alla provincia di Iglesias, soggetta al tribunale di prefettura di Cagliari e alla vice-intendenza di Cagliari. Anche dopo la riforma operata a seguito della "fusione perfetta" della Sardegna al Piemonte, con la legge n. 807 del 12 agosto 1848 il Medio Campidano rimane compreso nella provincia d'Iglesias, nella "divisione" di Cagliari (unitamente alle province di Cagliari e Isili).
Con l'unità d'Italia e la legge Rattazzi n. 3702 del 23 ottobre 1859 la Sardegna fu suddivisa in sole due province, e il circondario di Iglesias (sede di sottoprefettura), di cui il Medio Campidano faceva parte, fu compreso nella provincia di Cagliari. Nel 1927 sono stati soppressi i circondari.
Negli anni '90, con l'accantonamento dell'istituzione dell'Area Metropolitana di Cagliari (che avrebbe comportato l'automatico distacco della restante parte della Provincia di Cagliari) e la riorganizzazione di alcuni enti regionali, vengono creati, con sede a Sanluri, dei servizi decentrati per la parte settentrionale della provincia (tra cui l'ASL), che si aggiungono a quelli esistenti nelle "aree-programma" storiche che già da diversi anni rivendicavano l'autonomia provinciale (Olbia-Tempio, l'Ogliastra e Carbonia-Iglesias). Si comincia così a delineare la prospettiva dell'istituzione di un ulteriore ambito di decentramento in questa regione, pur in assenza di un centro urbano di riferimento territoriale.
Nel 2001 la Regione Autonoma della Sardegna ha istituito la provincia del Medio Campidano, che è divenuta operativa nel maggio del 2005, staccandosi da quella di Cagliari.
